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应用免疫细胞,征服人类三大天敌:衰老、肿瘤、病毒

人体是由数万亿个细胞组成的。生命始于细胞,也终结于细胞。 ……
人体是由数万亿个细胞组成的。生命始于细胞,也终结于细胞。
每个人的身体都有两个巨大的“细胞军”,一个是“干细胞军”,另一个是“免疫细胞军”,共同守护着人体健康。

干细胞是人体的建造者。它们是构建人体形态的原始细胞,通过分化不断提供新细胞,以根据需要在成人体内发育各种类型的组织和器官。当框架搭建好后,后期的补砖补灰等修复工作也有干细胞的支持。

“干细胞团”,特别是间充质干细胞,越来越多的研究表明,它们可以调节免疫系统,在免疫平衡调节中发挥重要作用,广泛应用于疾病的治疗。
免疫细胞是人体的警察。不同种类的免疫细胞共同构成了人体内的安全系统——免疫系统,它们四处巡逻,各司其职,共同组成了一支强大的警察队伍,当人体出现危害人体的有机体时,它们会竭尽全力配合,歼灭“坏人”,击退外敌。

近年来,免疫细胞疗法因其特异性强、活性高、疗效长等特点,已成为肿瘤、衰老、病毒感染等顽固性疾病的治疗热点。

那么免疫细胞是如何作用于人体来应对这些顽固性疾病的呢?

首先,免疫细胞疗法需要收集机体自身的免疫细胞,然后在体外培养或经过修饰,使其数量成倍增加,并激发其活力,增强其能力,增加其功能,最后回到机体内,杀死机体内的异常细胞。激活和增强机体的免疫能力,从而有效控制疾病。

通过应用健康的活性免疫细胞,激活机体自身的“自愈功能”,既能调节患病细胞,又能增加正常细胞的数量,维持免疫力的平衡,同时提高机体的免疫功能。
具有抗肿瘤的能力的免疫细胞
恶性肿瘤一直是人类攻克的难题,但目前还没有根治恶性肿瘤的手段。虽然手术、化疗和放疗是目前恶性肿瘤最主要的治疗方法,但仍需寻求更有效的治疗方法。免疫细胞疗法的出现使人类离“征服”恶性肿瘤又近了一步。近年来,越来越多的癌症患者通过免疫细胞输注治疗获得缓解。

2015年,47岁的Celine Ryan患有结肠癌,经该研究所评估多项检查后,接受了细胞治疗。研究人员切除了Celine Ryan的肿瘤,在肿瘤中发现了大量杀伤性T细胞。瑞恩的肿瘤组织成了医学上的金矿,她的TIL像导弹一样瞄准癌细胞并攻击它们。研究人员在实验室扩增了细胞,然后医生通过静脉输注向她的血液中注射了1000多亿个TILs,这个过程大约需要20分钟。

接受治疗的席琳·瑞安
在接受免疫细胞疗法之前,瑞安的肺部有七个肿瘤。在接下来的9个月里,有6个开始缩小,然后消失,最后一个肿瘤医生用手术切除了它。今天,瑞安没有癌症的迹象。
同样,发表在《抗癌杂志》上的一项关于实体瘤术后辅助CAR-T治疗的研究,共纳入了141例患者。研究给予活化的T淋巴细胞和/或树突状细胞疫苗结合的全身辅助治疗对实体肿瘤根治术后患者存活率的影响。
此研究探讨患者总体生存率(OS)和无病生存期(DFS)与年龄、绩效状态(PS)评分、临床分期、组织学、治疗策略(手术、化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗和放射治疗)、免疫细胞治疗类型等因素的相关性,其中OS定义为从最初的免疫细胞治疗到死亡的时间长度,DFS定义为因任何原因复发的时间长度。

经过为期10年的随访,最终表明辅助免疫细胞治疗联合其他全身治疗可能会为实体瘤患者提供生存获益。

Kaplan-Meier分析实体肿瘤全分析集的总存活率(A)和无病存活率(B)[3]
回输的免疫细胞,具有抗衰老的能力
衰老是一个不可逆转的自然过程,人总是会老的。随着年龄的增长,机体许多方面的功能下降,衰老是一个多因素过程,涉及氧化应激、炎症、自噬、线粒体损伤、端粒酶损伤等。随着年龄的增长,免疫系统也逐渐被侵蚀,身体对病原体和癌细胞的反应能力逐渐减弱。

研究发现NK细胞不仅可以杀死衰老细胞,甚至可以改善我们的皮肤皱纹。韩国仁川玛丽西医院的一份报告显示,将NK细胞输入人体后,通过降低MMP蛋白酶的表达,提高KLK酶的表达,可以改善皮肤皱纹,防止衰老。

国际知名期刊《Biochemistry and Biophysics Reports》
研究人员使用来自5名患者的自体NK细胞来证明NK可以减少人类的衰老细胞。其中3例患者注射了大量自身NK增殖产生的自体NK细胞,注射后均未发现不良反应,血检结果均在正常生理范围内。

研究人员还比较了NK细胞输注前和输注后14天和90天的p16和β-半乳糖苷酶水平。它们是衰老的标志,可以间接反映体内衰老细胞的水平,个体年龄越大,输注NK细胞前p16和β-半乳糖苷酶的水平越高。结果显示,三例患者输注NK细胞后p16和β -半乳糖苷酶水平均下降。

研究人员因此得出结论,NK细胞可能会减少细胞中的衰老标记物表达,诱导衰老细胞的死亡,从而降低衰老细胞对于人体的损害。
回输的免疫细胞,具有抗病毒的能力

今年,《科学》子刊上的文章表示NK细胞是抗病毒治疗的天然武器,可以用来对抗新冠、流感以及HIV病毒等。

NK细胞会在几小时内对病毒感染做出反应,引起受感染的细胞在没有被激活的情况下就发生死亡,同时NK细胞还会接触多个目标,分泌抗病毒细胞因子,并与适应性免疫系统相互作用。它的这些功能可以使机体内被病毒感染的异常细胞死亡,从而达到治疗的目的。

近年来,除了NK免疫细胞,其他免疫细胞,诸如T免疫细胞也被广泛应用到病毒感染的治疗研究中。

艾滋病是一种获得性免疫缺陷综合征,由人免疫缺陷病毒引起,发病缓慢,潜伏期可长达15年,死亡率极高。至今,艾滋病仍然是世界性医疗难题,一旦感染病毒无法治愈,只能通过抗病毒治疗控制病情的发生及发展。

由于CD8+ T细胞对HIV-1的细胞毒性在控制HIV-1感染中起着关键作用,也因此为将CAR-T细胞疗法用于HIV-1的治疗提供了有效途径。抗HIV-1 CAR-T细胞的治疗靶点为HIV感染细胞表面表达的HIV包膜糖蛋白的gp120区域。研究人员设计了CD4+ CAR-T细胞,经过体外试验,研究人员发现,CD4+ CAR-T细胞能够有效抑制HIV病毒的复制,同时破坏了HIV病毒感染的T细胞。此外,研究人员发现,接受CAR-T细胞疗法治疗的患者,其病毒反弹率较低,肠道HIV DNA显著减少,这表明CD4+ CAR-T细胞确实可以影响组织病毒库。

CAR-T细胞疗法在艾滋病治疗中的应用(图源:Biomedicines)[6]

除了艾滋病,CAR-T细胞疗法也被应用于COVID-19的治疗中。研究人员试图开发CAR-NK细胞以靶向具有CR3022 scFv结构域的SARS-CoV-2刺突蛋白,通过体外试验,他们发现CR3022 CAR-NK细胞能够消除SARS-CoV-2感染的细胞。除此之外,评估双特异性NKG2D-ACE2 CAR-NK细胞疗法的临床试验也正在进行中。

CAR-T细胞疗法在COVID-19治疗中的应用(图源:Biomedicines)
总结

免疫细胞作为机体免疫系统的重要组成部分,在保护人体健康方面起着重要作用。然而,由于衰老或疾病,免疫细胞的功能低下或功能失调,这将严重影响免疫系统的功能。因此,此时需要通过人工手段提高免疫细胞的活性,如注射活性免疫细胞,或经修饰后输入免疫细胞。

目前,越来越多的免疫细胞疗法被推向市场,并在一些国家获得批准,引发了人们对更有效、实用和可持续的免疫细胞疗法的更大兴趣。细胞疗法的时代已经到来,正因为如此,在年轻、健康的年龄储存健康的免疫细胞以备将来使用的概念越来越受欢迎。
与此同时,全球许多研究人员都在开展免疫细胞的临床试验,且呈逐年增加的趋势,随着临床探索的进一步发展和突破,相信免疫细胞最终将应用于更广泛的疾病治疗,为更多的患者带来希望,提高人类的生活质量。
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